Endocrine system

위대한 변화는 작은 것들에서 시작된다.

Lev Tolstoy

 

 

 

우리 몸을 흔히 똥 만드는 기계라고들 한다. 우리 몸은 똥을 생산하기 위해 어마무시한 공장인 것이다. 마치 포항제철소, 광양제철소와 비슷하다. 이들도 회사다. 회사는 각자의 분업화된 전문 부서가 존재하고 이들이 소통을 통해 다같이 같은 목표를 이루어나간다. 하지만 부서 사이에서 소통이 부족하다면 오해가 생기고, 결과물이 만들어지는 시간은 훨씬 오래걸리게 된다. 우리 생명체도 비슷하다. 소화를 하는 곳과 몸을 움직이는 곳 등등 여러 부서들이 존재하고 그들 사이에 협응이 잘 이루어지기 위해서는 그들도 소통이 필요할 것이다. 그런데 그들에게는 입이 없다. 호그와트의 부엉이도 없다. 그러면 무엇으로 그들은 서로에게 대화를 할 수 있었기에 우리 몸은 오해없이 늘 효율적으로 살아갈 수 있는걸까?

그들에게는 아날로그적인 낭만의 삶을 살고 있었다. 카톡이나 DM을 쓰는 이 시대에 그들은 호르몬(Hormone)이라는 편지로 주고 받고 있었다. 내가 어렸을 때나 있었던 펜팔이 그들에게는 최고의 대화 수단이었던 것이다.

 

호르몬을 처리하는 우체국, Endocrine system 내분비계

 

내분비계는 호르몬 분비를 통해 멀리 떨어져 있는 장기를 조절하고 조정합니다.
호르몬은 순환액에 의해 전달되는 신호 분자입니다.
신경계; 신속하고 정확한 반응을 조정하며 외부 환경과의 상호작용을 중재하는 데 특히 중요합니다.
내분비계; 속도보다는 지속 시간이 필요한 활동을 제어하고 다양한 조직을 조정합니다.
신경내분비계; 뉴런은 신경호르몬을 체액으로 분비하여 운반합니다.

 

Endocrine system은 호르몬 분비를 통해 멀리 떨어져 있는 장기를 조절하고 조정한다.

호르몬은 순환액에 의해 전달되는 신호 분자이다.

 

신경계와 내분비계는 신호가 있다는 점에서 비슷하지만 특성을 철저히 대비된다.

Nervous system : 신속하고 정확한 반응성을 가지며 외부 환경과의 상호작용을 중재하는데 중요한 역할을 수행

Endocrine system : 속도는 상대적으로 느리지만 지속 시간이 길고 필요한 활동을 제어하고 다양한 조직을 통제

Neuroendocrine : 뉴런은 신경호르몬을 체액으로 분비하여 운반

 

 

 

호르몬은 크게 3가지로 나눌 수 있다.

• Peptide & protein hormones 펩티드 계열
  • 약 200개 이상의 아미노산 잔기로 되어 있으며, 소포체, 골지체를 거치는 동안 당 결합, 이황화 결합 형성 등 다양한 가공을 거칠 수 있다.
  • 친수성
  • 대부분의 호르몬이 이에 해당한다. 아민, 스테로이드 계열 외 나무지 모두가 펩티드 계열이라 보면 편하다.
  • 대표적으로 Insulin
• Amines 아민 계열
  • Tyrosine 유도체
  • Thyroid gland 또는 adrenal medulla에서 분비
  • Catecholamines(에피네프린 등)은 친수성, Thyroid hormones(티록신 등)은 지용성
• Steroids 스테로이드 계열
  • 콜레스테롤 유도체
  • 지용성
  • Molting gland of arthropods, vertebrate adrenal cortex에서 분비
  • 대표적으로 Testosterone, Estradiol, Ecdysone

Minor defferences in chemical structure often result in profound differences in biological response

 

언급된 수용성, 지용성 등의 여부는 호르몬의 특성에 매우 중요한 요소

모든 펩타이드와 카테콜아민 계열은 hydrophilic, 모든 스테로이드와 Thyroid hormones는 lipophilic

 

 

The mechanisms of hormone synthesis, storage, secretion vary according to the class of hormone 

•Peptide hormones

•Synthesized as large precursor proteins, preprohormones àprohormone à active hormone (in Golgi and ER)

•Portions are cleaved and peptide hormone is packaged into secretory vesicles

•Synthesized hormones are stored in secretory vesicles in cytoplasm – for the rapid response to stimuli

•Released from cell by exocytosis

 

The mechanisms of hormone synthesis, storage, secretion vary according to the class of hormone 

•Steroid hormones 

•Cholesterol, the precursor of all steroid hormones, is synthesized or obtained from diet

•Chemically modified by a series of enzymatic reactions – each steroidogenic organ produces specific hormones by using specific enzymes which are equipped in the cells

•Once synthesized, steroid hormones immediately diffuseacross the plasma membrane – cannot be stored in the cytosol

•The secreted steroid hormones can be further modified in the blood or other organs

 

 

 

 

The mechanisms of hormone synthesis, storage, secretion vary according to the class of hormone 

 

Amines

•Tyrosine derivative

•Stored in the cytoplasm until they are secreted

•Further processes after secretion in the peripheral circulation

Unique Thyroid hormone storage

 

 

 

Hydrophilic hormones are transported dissolved in the plasma, whereas lipid-soluble hormones are almost always transported bound to plasma proteins

•Peptide hormones; transported after dissolved in plasma or bound to carrier proteins

•Hydrophobic hormones; transported by plasma proteins (ex. Albumin) 

•Once a hormone has interacted with a target cell, it is rapidly inactivated and excreted

•The magnitude of free lipophilic hormone must be monitored and adjusted through feedback mechanisms

 

수용성 호르몬은 혈장에 녹아 운반된다.

지용성 호르몬은 거의 항상 혈장 단백질에 결합하여 운반된다.

• Peptide hormone : 혈장에 녹아 있거나 운반 단백질에 결합하여 운반된다.
• Hydrophobic hormones : 혈장 단백질(알부민 등)에 의해 운반된다.

호르몬이 표적 세포와 상호 작용한 후에는 빠르게 비활성화되고 배설된다.

The magnitude of free lipophilic hormone의 양은 feedback 메커니즘을 통해 모니터링 또는 조절되어야 한다.

 

 

Hormones exert a variety of regulatory effects throughout the body

•Tropic hormones; regulates hormone secretion by another endocrine gland – Ex. Thyroid stimulating hormone (TSH)

Nontropic hormones effect on nonendocrine target tissues

 

호르몬의 다양한 조절 효과

영양 호르몬 : 다른 내분비선의 호르몬 분비를 조절한다. Ex) TSH(갑상선 자극 호르몬)

비영양 호르몬 : 비내분비 표적 조직에 영향을 미친다.

 

Complexity of endocrine function

•Single endocrine gland produces multiple hormones; Ex. Anterior pituitary secretes six different hormones

•Single hormone is secreted by more than one endocrine gland; Ex. Hypothalamus and pancreas secrete somatostatin (GHIH)

•Single hormone has more than one type of target cell

•Secretion rate of some hormones varies over the course of time in a cyclic pattern; Ex. Reproductive cycle (estrous cycle)

•Single target cell is influenced by more than one hormone; Ex. in the liver

-Insulin : converts glucose into glycogen

-Glucagon : converts glycogen into glucose

•Same chemical acts as hormone or neurotransmitter; Ex. Norepinephrine

•Some organs are exclusively endocrine in function (anterior pituitary, thyroid gland), other organs of the endocrine system perform nonendocrine function (Ex. Testes – testosterone secretion, sperm production)

•Hormone like endocrine disrupting chemicals (EDC) disrupt endocrine communication by mimicking the effects of native hormones (Ex; DDE, a breakdown product of DDT, acts as an anti-androgen)

 

내분비 기능의 복잡성

• 하나의 내분비선은 여러 호르몬을 생성한다. 뇌하수체 전엽은 여섯 가지 다른 호르몬을 분비한다.
• 하나의 호르몬이 여러 내분비선에 의해 분비된다. 시상하부와 최장은 somatostatin(GHIH)를 분비한다.
• 하나의 호르몬이 여러 유형의 표적 세포를 가진다.
• 일부 호르몬의 분비율은 주기적으로 변동한다.
• 하나의 표적 세포는 여러 호르몬의 영향을 받는다. 인슐린과 글루카곤이 그러하다.
• 동일한 화학 물질이 호르몬이나 신경전달물질로 작용한다. 노르에피네프린이 그러하다.
• 뇌하수체 전엽(Anterior pituitary)이나 갑상선(Thyroid gland) 등의일부 기관은 순수하게 내분비 기능만 수행한다. 다른 내분비 기관은 비내분비 기능도 수행한다. 고환의 경우 Testosterone을 분비하며 정자를 생성한다.
• 호르몬 유사 내분비 교란 화학물질(EDC, Endocrine disrupting chemicals)는 호르몬의 효과를 모방하여 내분비 체계를 혼란스럽게 한다. DDT의 분해 생성물인 DDE는 항안드로겐으로 작용한다.

 

General mechanisms of hormone action

•Hormones are widely distributed, but only target cells havereceptors to respond to each hormone

호르몬은 널리 퍼지지만, 각 호르몬에 반응하는 receptor는 target cell에만 존재한다. 그러한 이유로 특이성이 발생.

 

Membrane receptors

•Hydrophilic hormones cannot pass membrane

•They must bind to receptors located in the membrane

수용체 호르몬은 막을 통과할 수 없으며 막에 위치한 receptor에 결합해야 한다.

 

Internal receptors

•Lipophilic hormones pass through membrane to bind with specific receptors inside the target cell

•In general, the receptors are transcriptional factors

 

지용성 호르몬은 막을 통과하여 target cell 내부의 특정 receptor에 결합한다. 일반적으로, 수용체는 전사인자이다.

 

 

By stimulating genes, lipophilic hormones promote synthesis of new proteins

 

내분비계 교란 화학물질은 호르몬의 효과를 모방할 수 있다. 이는 우리가 리간드를 receptor를 통해 받아들이기 때문이다.

• DDT : 포유류에서 항안드로겐으로 작용
• 비이온성 계면활성제의 분해 생성물(Break-down products of nonionic surfactants) : 에스트로겐 작용제로 작용
• 호르몬의 유효 혈장 농도는 일반적으로 분비율의 변화에 의해 조절된다.

호르몬의 주요 기능 : 항상성 활동의 조절

• 활성 호르몬의 혈장 농도는 다음에 의해 결정된다.
  • 분비율(Secretion rate)
  • 대사 활성화율(Rate of metabolic activation)
  • 혈장 단백질과의 결합 정도(지용성 호르몬의 경우)
  • 순환계에서 제거되는 속도

 

 

Factors affecting the plasma concentration of free, biological active hormone

 

 

호르몬의 혈장 농도 조절

 

음성 피드백 조절(Negative feedback control)

 

갑상선 호르몬이 set point 아래로 떨어지면 다음과 같은 과정을 거친다.

1. 뇌하수체 전엽에서 TSH(Thyroid-stimulating hormone, Thyrotropin, 갑상선 자극 호르몬)을 분비
2. TSH는 갑상선을 자극하여 갑상선 호르몬을 분비
3. 갑상선 호르몬은 TSH의 추가 분비를 억제

신경내분비 반사(Neuroendocrine reflexes)

• 특정 자극에 대한 반응으로 호르몬 분비가 갑작스럽게 증가(Set point가 재설정)
• Ex. 에피네프린 / 노르에피네프린의 분비는 교감 신경에 의해 조절된다.

 

Biological rhythms(diurnal, circadian rhythm)

Biological rhythms 생체 리듬(주기성 리듬, 일주기 리듬)

• 특정 호르몬 분비는 생체 시계에 따라 주기적으로 변동
  • Anticipatory regulation의 한 예시라 볼 수 있다.
  • Ex. 코르티솔의 분비는 밤에 증가하여 이른 아침에 최고조에 달한다(주기성 리듬)
• 호르몬의 주기성은 중추 신경계의 명령에 의해 내분비 기관의 set point의 설정값 변화로 인한 것
  • 뉴런은 시계 유전자에 의해 시계 주기를 나타낸다.
  • 음성 피드백 조절 메커니즘은 그 시간대에 설정된 설정값을 유지한다.

호르몬의 유효 혈장 농도에 영향을 미치는 요소

호르몬의 운반, 대사, 배설

간 질환 : 혈장 단백질 합성이 안되면 지용서어 호르몬의 운반체가 부족하게 된다.

 

호르몬 대사

• 모든 호르몬은 효소 매개 반응에 의해 대사된다.
• 일반적으로 이 반응은 호르몬을 비활성화하지만, 더 강력한 호르몬으로 전환될 수도 있다. 예를 들면 Thyroxine(T4)가 트리요오드티로닌(T3)로의 전환되는 경우가 그러하다.

호르몬의 대사적 비활성화와 배설

• 간은 척추동물에서 호르몬 대사 비활성화의 가장 흔한 장소이다. 신장, 혈액, 표적 세포도 호르몬을 대사한다.
• 호르몬 비활성화와 배설은 조절되지 않는다.
• Urinary 배설 : 호르몬과 그 대사물의 urinary 배설 속도는 내분비선의 분비 속도를 직접 반영한다.
• 수용성 호르몬은 혈액 내 효소에 의해 쉽게 비활성화되고 지용성 호르몬은 혈장에서 수용성 호르몬보다 더 천천히 제거된다.
• 지용성 호르몬은 생물학적 활성을 줄이고 수용성을 증가시키기 위해 일련의 반응을 거쳐야 한다.

Target cells의 호르몬 반응성 조절

Target cells의 호르몬 반응성은 특정 수용체에 의해 변화될 수 있다. Target cells의 호르몬 반응은 세포의 receptor 수와 상관관계가 있다.

 

Down regulation

• 높은 인슐린 수치 : Target cell에서 insulin receptor 감소 -> 음성 피드백 조절
• Insulin-receptor 복합체 : Endocytosis -> 리소좀에서 분해 : 호르몬과 receptor 모두 분해된다.

 

Permissiveness, Synergism, Antagonism - 상호작용

한 호르몬은 특정 target cell에서 다른 호르몬의 활동에 영향을 미칠 수 있다.

 

Permissiveness

하나의 호르몬이 충분히 존재해야 다른 호르몬의 효과가 최대한 발휘된다. 예를 들면 갑상선 호르몬은 에피네프린 receptor 수를 증가시킨다.

Synergism

여러 호르몬의 결합 효과가 각각의 효과를 합친 것보다 크다. 예를 들면 FSH(Follicle-stimulating hormone, Gonadotropin, 여포 자극 호르몬)과 Testosterone은 정상적인 정자 생산 속도를 유지하기 위해 필요하다.

Antagonism 길항작용

한 호르몬이 다른 호르몬의 receptor를 감소시킨다. 예를 들면 프로게스테론(임신 중 자궁 수축 감소)은 에스트로겐(자궁 수축 증가)에 대한 자궁의 반응성을 억제한다.

 

 

Endocrine disorders 내분비 장애

Hyposecretion 저분비

호르몬의 불충분한 분비

• Primary hyposecretion - 분비선 내의 이상
• Secondary hyposecretion - 영양 호르몬의 결핍
• 원인 : 유전, 식이, 독성 화학물질, 면역학적 이상(immunologic), 질병(disease process), 의인성(iatrogenic), 특발성(idiopathic)

Hypersecretion 과분비

호르몬의 과도한 분비

• Primary 또는 secondary 과분비
• 원인 : 종양 또는 면역학적 요인
• Ex) 비정상적인 항체가 TSH의 작용을 모방할 수 있다.

 

곤충의 성장과 탈피

 

Developmental hormones in insects

Molting 탈피

• 탈피는 하나의 외골격을 다른 외골격으로 교체하는 과정이다.
• Ecdysis : 오래된 외골격을 벗어나는 것

Ecdysone과 유충 호르몬

• Ecdysone과 유충 호르몬은 유충 발달 및 유충에서 성체로의 변태 과정에 관여한다. 
  • Ecdysone : 핵 내의 EcR에 결합
    • 뇌의 신경분비 세포에서 분비된 PTTH(흉선 자극 호르몬)에 의해 Ecdysone 분비가 자극된다.
    • Ecdysone은 탈피 과정을 시작하게 한다.
  • 유충 호르몬(JH) : Copora allata에서 분비되어 탈피의 질을 결정
    • JH는 유충의 특성이 유지되도록 한다.
    • JH 수치는 각 유충 단계에서 점진적으로 감소한다.
    • 뇌의 신경펩타이드 allostatin은 JH 분비를 억제한다.
    • 뇌의 신경펩타이드 allotropin은 JH 분비를 촉진한다.

Ecdysone receptor(EcR)

EcR은 안전한 살충제 설계에서 중요한 표적이다.